TP53突变能否影响MDS对地西他滨的临床响应？

寒梅沥雨

地西他滨（ decitabine，5-氮杂-2'-脱氧胞苷） 是一种2'-脱氧胞苷类似物，特异性DNA 甲基化转移酶抑制剂，可逆转DNA 的甲基化过程，地西他滨激活沉默失活的抑癌基因。多项研究证实，地西他滨高浓度时具有细胞毒作用，低浓度时具有去甲基化作用，小剂量地西他滨治疗老年高危骨髓增生异常综合征（ MDS） ，尤其是向白血病转化的MDS 患者非常有效。2006 年5 月获美国FDA 批准上市，适应证为各种类型的MDS。  

然而，影响急性髓系白血病（AML）和MDS患者对地西他滨响应的分子学决定性因素尚不清楚。最近，发表于《新英格兰杂志》上的一项研究旨在探讨TP53等不良遗传学对地西他滨响应率的影响。

该研究纳入84名AML或MDS患者，患者在每个月的疗程内接受地西他滨20 mg/m2/d治疗，连续10天。研究人员对患者进行了外显子或基因谱测序，并在多个时间点进行了多次测序以评估突变清除情况。另外还纳入了额外的32名患者，并给予不同方案的地西他滨治疗。

在所纳入的116名患者中，53（46%）名患者有骨髓原始细胞清除（原始细胞<5%）。存在不良细胞遗传学的患者的响应率要高于中危或低危遗传学异常的患者（29 /43 [67%] vs. 24 /71 [34%]），伴TP53 突变的患者的响应率高于野生型TP53的患者，分别有21 /21 [100%] vs. 32 /78 [41%]。先前的研究一贯表明，存在不良遗传学风险和TP53突变的患者经常规化疗后，预后仍然很差，但在这项地西他滨研究中，这些风险因素与较低的总生存率无相关性。

该研究表明，存在遗传学异常如TP53 突变等不良风险因素的AML和MDS患者，接受连续的地西他滨治疗（10天为1疗程），临床响应良好，突变清除力也较强（不完全）。虽然这些患者的响应不够持久，但总生存率与接受同样的地西他滨方案治疗后的中危遗传学患者的总生存率相似。